Test di rilascio dell'acqua per la produzione secondo la buona pratica di fabbricazione (GMP)
Per produrre farmaci l’industria farmaceutica richiede numerose materie prime. L'acqua è probabilmente la materia prima usata in modo più consistente dal settore produttivo bio/farmaceutico. La qualità dell’acqua usata nella produzione viene definita dalle farmacopee globali, che hanno armonizzato i parametri e i requisiti per l’acqua depurata (Purified Water, PW) e l’acqua per uso iniettabile (Water for Injection, WFI).
Le farmacopee richiedono che PW e WFI superino 4 parametri di qualità cruciali:
1. Il carbonio organico totale (Total Organic Carbon, TOC)
a. Il TOC è una misurazione del materiale organico nell'acqua che costituisce il nutrimento dei microbi. Livelli eccessivi di TOC consentono ai microbi di crescere e proliferare. In genere il TOC deriva dai residui di microbi passati attraverso il processo di filtrazione
b. QbD1200 e PAT700
2. Conduttività
a. La conduttività misura le sostanze inorganiche residue che potrebbero rimanere nell’acqua di post-trattamento, come il cloro, che viene aggiunto all'acqua potabile per controllare la crescita microbica.
b. Il PAT700 di Beckman Coulter può misurare sia il TOC sia la conduttività, collegato direttamente all’impianto di trattamento dell’acqua.
3. Contaminazione microbica
a. È quasi impossibile eliminare tutti i microbi, quindi l'obiettivo è di impedirne la proliferazione nell’impianto dell'acqua. La misurazione del TOC non è la misurazione dei microbi, ma del materiale organico nell’acqua, che potrebbe diventare nutrimento per i microbi. L’obiettivo è quello di mantenere ridotto il materiale organico, in modo che i microbi non siano in grado di proliferare.
b. I metodi tipici di sterilizzazione dell’acqua per ridurre la crescita microbica sono il calore e l'ozono. La guida dell’International Society for Pharmaceutical Engineering (ISPE) per la sanificazione con ozono degli impianti idrici dell’industria farmaceutica contiene indicazioni sull'uso dell'ozono per il controllo microbico degli impianti idrici.1
4. Le endotossine nell’acqua
a. Le endotossine sono sostanze che si trovano nelle pareti cellulari dei microbi. I microbi sono presenti nell’acqua potabile utilizzata come materiale di partenza per la produzione di PW e WFI. Quest’acqua viene sterilizzata per filtrazione. I microbi vengono disgregati perché passano attraverso il filtro, che li uccide. Tuttavia, alcune parti della parete cellulare dei microbi, contenenti materiale di endotossine, passano nell’impianto idrico.
b. Potrebbe essere pericoloso per un paziente se gli venissero iniettate endotossine come parte di un farmaco, perché potrebbero agire sul suo ipotalamo, provocandogli la febbre. Spesso questi pazienti presentano un sistema immunitario compromesso, quindi ciò potrebbe essere nocivo per la loro salute. Queste endotossine devono essere attentamente controllate per la sicurezza del paziente, garantendone la rimozione dall’acqua depurata usata nella produzione del farmaco.
Nella produzione bio/farmaceutica si utilizzano due tipi di acqua.
1. Acqua depurata (Purified Water, PW)
a. L’acqua depurata si ottiene dall’acqua potabile passata attraverso varie fasi di filtrazione e trattamento. Viene utilizzata sia dall’industria farmaceutica sia da aziende farmaceutiche che producono piccole molecole di derivazione chimica e che producono sostanze iniettabili, polveri o compresse. Per essere utilizzata in produzione, l’acqua depurata deve soddisfare i 4 parametri di qualità fondamentali definiti sopra.
b. Tra i requisiti della farmacopea per la produzione di PW vi sono i seguenti:
b.i. Deve soddisfare i requisiti di purezza ionica e chimico-organica ed essere protetta dalla contaminazione microbica
b.ii. Le fasi di trattamento dell’acqua di sorgente possono includere deionizzazione, distillazione, osmosi inversa o altro processo di purificazione idoneo
b.iii. Gli impianti per l’acqua depurata devono essere omologati, per garantire che producano in modo affidabile/costante acqua di qualità accettabile pur con le variazioni stagionali di qualità dell'acqua potabile in ingresso
b.iv. Gli impianti utilizzati in condizioni di temperatura ambiente richiedono monitoraggio e sterilizzazione frequenti per tenere sotto controllo i livelli microbici
2. Acqua per uso iniettabile (Water for Injection, WFI) –
a. L’acqua per uso iniettabile è acqua depurata che è passata attraverso ulteriori fasi di trattamento. Si utilizza per farmaci iniettabili, compresi tutti i prodotti farmaceutici di derivazione biologica, come pure per prodotti chimicamente derivati da piccole molecole che vengono somministrati mediante iniezione. Un prodotto biofarmaceutico somministrato mediante iniezione nell'organismo necessita di un ulteriore livello di pulizia poiché elude la naturale protezione corporea e passa subito nella circolazione sanguigna o nel tessuto.
b. Nel prodotto finale non vi deve essere contaminazione microbica. Quando si riempiono le siringhe per iniezione, il materiale normalmente passa attraverso un filtro da 0,2 micron per disgregare nuovamente eventuali microbi che passano, al fine di garantire la purezza. I farmaci iniettabili sono prodotti in ambienti puliti per ridurre la potenziale contaminazione proveniente dall’aria e dal personale di produzione.
c. Tra i requisiti della farmacopea per la produzione di WFI vi sono i seguenti:
c.i. La WFI deve soddisfare tutti i requisiti per l’acqua depurata, e inoltre le specifiche per le endotossine batteriche che possono essere presenti nell’acqua
c.ii. Nella WFI prodotta in sito per essere utilizzata nella produzione devono essere condotti i test per il carbonio organico totale (TOC) e per la conduttività dell’acqua.
c.iii. I livelli per WFI <1231> (10 cfu/100 ml) stabiliti nella farmacopea statunitense (USP) sono considerati un livello oltre cui l'acqua non è idonea per essere utilizzata
c.iv. I test in linea per la conduttività e per TOC possono evitare rischi di contaminazione, fornire un’analisi immediata e l'opportunità di intervenire/controllare in tempo reale
Water Release Testing Products
ANATEL PAT700
The ANATEL PAT700 is a total organic carbon analyzer for on-line release testing for Conductivity and TOC Analysis
