Nei laboratori medici si parla molto dell’IVDR, creando talvolta un clima di confusione e ansia rispetto alla disponibilità continuativa di test diagnostici in vitro per i professionisti di laboratorio e quindi per gli stessi pazienti. Il settore della citofluorimetria (Flow Citometry, FCM) clinica è certamente uno di quelli in cui l’IVDR potrebbe avere un effetto dirompente, poiché i laboratori medici temono di non avere più in futuro la libertà di sfruttare le proprie competenze cliniche per realizzare, convalidare e implementare i propri pannelli FCM. Ma di cosa tratta esattamente l’IVDR, il Regolamento (UE) 2017/746 sui dispositivi medico- diagnostici in vitro¹? E cosa comporta per il futuro dei test (definiti dall’utente) di citofluorimetria clinica?

Introduzione

Introduzione: ambito di applicazione dell’IVDR

In primo luogo, vediamo cosa rientra nell’ambito di applicazione dell’IVDR. In sostanza, l’IVDR regolamenta tutti i prodotti disponibili sul mercato dell’Unione Europea (UE) che vengono utilizzati per attività di diagnostica in vitro (IVD), ad esempio reagenti, kit, calibratori, materiali di controllo, strumenti, recipienti per campioni, software, ecc. Ai sensi dell’IVDR, l'indicazione "tutti i prodotti" si riferisce sia ai prodotti IVD disponibili in commercio (identificabili con il marchio CE) che a quelli sviluppati internamente (“in-house”) da istituzioni sanitarie, mentre prima dell’IVDR solo il primo tipo di prodotti rientrava nell’ambito di applicazione della normativa. Nell'ambito di questo documento, i laboratori medici (sia ospedalieri che privati) verranno considerati esempi di istituzioni sanitarie. È la prima volta che i test di laboratorio in-house per finalità non commerciali vengono regolamentati. L’idea di fondo è che l’IVDR sta rendendo molto più impegnativo il compito dei produttori commerciali, e quindi sarebbe opportuno prevedere gli stessi requisiti anche per i test IVD non commerciali.

Figura 1. IVDR – Cosa rientra nell’ambito di applicazione della normativa.

Quindi adesso qualsiasi cosa si trovi e si faccia in un laboratorio medico sarà regolamentata dall’IVDR? Non proprio tutto, come mostra la Figura 1. Nell’ambito del processo di marcatura CE, il produttore deve dimostrare che il prodotto IVD è sicuro ed efficace se utilizzato nel rispetto della destinazione d’uso, nell’ambiente d’uso previsto e dall’utente previsto. Nell'ambito dei test di citofluorimetria clinica, quest’ultima parte si riferisce alla necessità che questi prodotti vengano utilizzati "nei laboratori medici da parte di professionisti di laboratorio". Tuttavia, l’IVDR non regolamenta il modo in cui un laboratorio medico deve implementare i test IVD o valutare la competenza dei dipendenti ai fini della realizzazione dei test: questo aspetto è disciplinato dai requisiti di accreditamento nazionali. Tra gli altri elementi che non rientrano nell’ambito dell’IVDR troviamo le apparecchiature e i prodotti generici di laboratorio che non possono essere associati a una o più procedure o test IVD specifici (ad esempio, pipette, centrifughe e i tamponi più diffusi, come il tampone fosfato salino), materiali di riferimento certificati a livello internazionale e materiali per sistemi di valutazione della qualità esterni (External Quality Assessment Schemes, EQAS). Infine, l’IVDR non si occupa di prodotti da usare solo a scopo di ricerca (Research Use Only, RUO), con l’importante avvertenza secondo cui, per definizione, un prodotto RUO non può avere alcun obiettivo medico². Se un laboratorio medico utilizza un prodotto RUO per attività di diagnostica in vitro, questo prodotto, venduto come RUO, diventa un prodotto IVD sviluppato internamente dal laboratorio, e in quanto tale rientra nell’ambito di applicazione dell’IVDR. Pertanto, per concludere questa introduzione, possiamo affermare che l’IVDR regolamenta il modo in cui i prodotti utilizzati per specifiche attività di diagnostica in vitro vengono realizzati e forniti all’utente, a prescindere dal fatto che siano disponibili sul mercato o che siano stati sviluppati internamente dal laboratorio.

IVDR e la realizzazione di test IVD in-house per finalità non commerciali

Come definire un test IVD in-house sviluppato in laboratorio? Spesso si fa riferimento a questo test definendolo come un test sviluppato in laboratorio o “LDT” (Laboratory-Developed Test), ma poiché si tratta di un concetto la cui definizione è molto rigorosa, nonché regolamentata dall’Agenzia per gli alimenti e i medicinali (Food and Drug Administration, FDA)³, è meglio non utilizzare questo termine nell'ambito dell’IVDR. In pratica, un test IVD in-house è un test IVD utilizzato dal laboratorio, anche se il test non è a marchio CE o viene utilizzato in un modo non conforme alle condizioni grazie alle quali il marchio CE è stato ottenuto (ovvero, un uso off-label di prodotti a marchio CE, di cui parleremo più diffusamente in seguito). Generalmente, questo tipo di test è (in parte) composto da reagenti RUO, reagenti IVD a marchio CE utilizzati al di fuori della destinazione d’uso e/o da reagenti essenziali sviluppati in laboratorio. In questo raggruppamento, una quota significativa degli attuali test di laboratorio viene qualificata come test IVD in-house⁴.

È importante sottolineare che l’IVDR riconosce esplicitamente che non tutte le esigenze dei pazienti debbano essere soddisfatte da prodotti IVD a marchio CE disponibili sul mercato e che esiste ancora la necessità di avere a disposizione test IVD in-house. Tuttavia, l’uso di questi test è attualmente limitato e regolamentato dall’Articolo 5.5 dell’IVDR in cui vengono indicati i requisiti che i laboratori sono tenuti a soddisfare al fine di ottenere per uno o più test in-house l’esenzione parziale dalla conformità con l’IVDR. È importante notare che tutti i requisiti indicati nell’Articolo 5.5 e presentati nella Figura 2 devono essere soddisfatti affinché un test IVD in-house riceva l’esenzione dalla conformità con l’IVDR. Il rispetto di questi requisiti non è comunque sufficiente per un'approvazione definitiva di questi test, e l’uso continuativo di test IVD in-house richiederà a qualsiasi laboratorio un impegno non trascurabile. Qualora non fosse possibile soddisfare uno o più dei requisiti previsti, il laboratorio non potrà più utilizzare test IVD in-house e dovrà sostituirli con un metodo alternativo disponibile sul mercato, a meno che il laboratorio non provi a ottenere un marchio CE per i propri test IVD in-house, impegnandosi a rispettare gli stessi identici requisiti e le stesse identiche procedure di valutazione della conformità dei produttori commerciali di prodotti IVD. Si tratta però di un’opzione che difficilmente verrà presa in considerazione dalla maggior parte dei laboratori e che non verrà ulteriormente discussa in questo documento.

Ad eccezione dei Requisiti generali di sicurezza e prestazione (GSPR) applicabili contenuti nell’Allegato I dell’IVDR, i test IVD in-house sviluppati e utilizzati dai laboratori medici con sede all’interno dell’UE saranno esentati dai requisiti dell’IVDR, purché tutte le condizioni seguenti siano soddisfatte:

1. I test non vengono trasferiti a un altro soggetto giuridico e non sono prodotti su scala industriale;
2. La produzione e l’utilizzo dei test awiene nell’ambito di sistemi di gestione della qualità adeguati;
3. Il laboratorio è conforme alla norma EN ISO 15189 o, se richiesto, alle disposizioni nazionali;
4. Il laboratorio è disposto a fornire su richiesta alla propria autorità competente informazioni in merito all’uso dei test, inclusa la relativa attestazione di produzione, modifica e utilizzo;
5. Il laboratorio redige una dichiarazione, da rendere pubblica, che include i seguenti elementi: il proprio nome e indirizzo, le informazioni necessarie per identificare i test, una dichiarazione che i test soddisfano i GSPR e, se applicabile, informazioni sui requisiti GSPR non sono pienamente soddisfatti, con la relativa motivazione;
6. Per i test di classe D, secondo le regole indicate nell’Allegato VIII dell’IVDR, il laboratorio prepara una documentazione che consenta di conoscere il sito produttivo, il processo di produzione, i dati sulle prestazioni e sulla progettazione dei test, compresa la destinazione d'uso, in maniera sufficientemente dettagliata affinché l’autorità competente possa verificare il rispetto dei GSPR. Gli Stati membri possono applicare questa disposizione anche ai test di classe A, B o C nel rispetto delle regole indicate nell’Allegato VIII;
7. Il laboratorio adotta tutte le misure necessarie per garantire che tutti i test vengano prodotti in conformità alla documentazione indicata alla lettera f.;
8. Il laboratorio valuta l’esperienza acquisita attraverso l’utilizzo clinico dei test e adotta tutte le azioni correttive necessarie;
9. Il laboratorio giustifica nel la propria documentazione il fatto che le esigenze specifiche del gruppo di pazienti target non possono essere soddisfatte o non possono essere soddisfatte con risultati di livello adeguato da un dispositivo equivalente disponibile in commercio.

Gli Stati membri possono esigere che i laboratori presentino all’autorità competente qualsiasi ulteriore informazione pertinente in merito ai test prodotti e utilizzati sul loro territorio. Gli Stati membri manterranno il diritto di limitare la produzione e l’utilizzo di qualsiasi tipo specifico di tali test, e di accedere ai laboratori al fine di ispezionarne le attività.

Figura 2. Requisiti dell’Articolo 5.5 dell’IVDR da soddisfare per i test IVD in-house sviluppati da laboratori medici.

Tempistiche IVDR applicate alla citofluorimetria

Inizialmente, era stato stabilito che l’IVDR entrasse pienamente in vigore il 26 maggio 2022, ma la pandemia di Covid ne ha ostacolato l’implementazione operativa, e ancora adesso questa normativa viene introdotta con tempistiche diverse per le varie categorie di prodotti⁵. L’IVDR infatti suddivide i prodotti IVD in diverse classi di rischio, e questa classificazione è stata utilizzata per definire le tempistiche di applicazione per i prodotti disponibili sul mercato. Che cosa implica questo per i prodotti nel settore della citofluorimetria? Una panoramica di questo aspetto viene presentata nella Figura 3.

I nuovi citofluorimetri, prodotti di calibrazione e impostazione degli strumenti FCM, tamponi o soluzioni per le procedure specifiche di elaborazione di campioni FCM (ad esempio, tamponi per la lisi di eritrociti o reagenti fissativi) sono prodotti tipicamente non sterili di Classe A (basso rischio individuale e basso rischio per la salute pubblica): la tempistica di applicazione per questi prodotti non cambia. L’IVDR è entrato in vigore il 26 maggio 2022 disponendo la vendita immediata (autorizzando i produttori a svuotare i magazzini e mettere in commercio prodotti conformi alla direttiva IVDD) fino al 26 maggio 2025. I kit e i reagenti FCM sono prodotti tipicamente di Classe B (rischio individuale moderato e/o basso rischio per la salute pubblica) oppure di Classe C (rischio individuale elevato e/o rischio moderato per la salute pubblica), in base alla loro destinazione d’uso. Per i prodotti di Classe C e Classe B, sebbene alcuni requisiti come la sorveglianza dopo la commercializzazione siano già effettivi a partire dal 26 maggio 2022, l’IVDR entrerà pienamente in vigore rispettivamente il 26 maggio 2026 e il 26 maggio 2027, e per ciascuna classe sarà disposta la vendita immediata per un periodo di un anno. Esistono anche prodotti di Classe D e prodotti sterili di Classe A, ma i prodotti FCM attualmente disponibili non sembrano rientrano in queste categorie.

Anche le tempistiche per l'implementazione dell’Articolo 5.5 sono state modificate e se un test di citofluorimetria clinica utilizzato attualmente rientra nella categoria dei test IVD in-house, queste tempistiche devono essere rispettate. La maggior parte dei requisiti dell’Articolo 5.5 dovranno essere soddisfatti entro il 26 maggio 2024 e la giustificazione in base alla quale "le esigenze specifiche del gruppo di pazienti target non possono essere soddisfatte in nessun modo o non possono essere soddisfatte offrendo un livello di prestazioni adeguato da parte di un dispositivo equivalente disponibile sul mercato" entrerà in vigore solo il 26 maggio 2028. Tuttavia, alcuni requisiti sono già entrati in vigore il 26 maggio 2022, ad esempio quello che prevede che i test non possano essere trasferiti a un altro soggetto giuridico e che non possano essere sviluppati su scala industriale, oppure il requisito secondo cui i test devono soddisfare i Requisiti generali di sicurezza e prestazione (General Safety and Performance Requirements, GSPR) dell’Allegato I. Si tratta di un requisito difficile da rispettare, poiché richiede di apportare modifiche significative al sistema di gestione della qualità (QMS) del laboratorio, a cui si aggiunge la necessità di effettuare ulteriori registrazioni e procedure. È quindi molto importante verificare se un test di citofluorimetria clinica utilizzato attualmente in laboratorio possa soddisfare o meno i requisiti di cui all’Articolo 5.5.

Figura 3. Tempistiche attuali per l’implementazione dell’IVDR.

Pro e contro della scelta di un pannello FCM IVD in-house

Che impatto ha l’IVDR sui test FCM nel laboratorio medico? Anche se i kit FCM a marchio CE sono sempre più diffusi, la maggior parte dei test di citofluorimetria clinica prevedono ancora l'uso di pannelli composti da mix di anticorpi monoclonali singoli definiti dall’utente. Cosa può fare ha un laboratorio che attualmente utilizza questi pannelli per test di citofluorimetria clinica? Può continuare a utilizzare questi pannelli con lo stesso mix di anticorpi? Oppure questi mix devono essere modificati e, se sì, in che modo? O magari il laboratorio deve cominciare a utilizzare pannelli anticorpali completamente diversi, oppure direttamente un kit? La situazione è diversa se il laboratorio utilizza già kit FMC? La risposta preferita da chiunque operi nel settore della regolamentazione è: "dipende". Per essere più precisi, dipende da due domande, come mostra lo schema decisionale semplificato della Figura 4. La prima domanda è se il kit che viene utilizzato oppure gli anticorpi utilizzati per il mix presentano tutti il marchio CE. La seconda domanda è se il test corrisponde alla destinazione d’uso indicata dal produttore.

Figura 4. Schema decisionale semplificato per verificare la validità dei test di citofluorimetria clinica secondo la normativa.

Ai sensi dell’IVDR, la destinazione d’uso indica "l’uso a cui è destinato un prodotto in conformità con i dati forniti dal produttore nell’etichetta, nelle istruzioni per l’uso (IFU) oppure nei materiali o nelle dichiarazioni promozionali o di vendita, oppure in base a quanto indicato dal produttore nella valutazione delle prestazioni". In altre parole, la destinazione d’uso fornisce al laboratorio il contesto specifico in cui il prodotto può essere usato. Gli aspetti più importanti da valutare sono i seguenti:

• Per quale finalità medica: come strumento di supporto per diagnosi, prognosi, previsioni, ecc.
• Per quale condizione clinica o fisiologica: per quali gruppi di pazienti target
• Con quali campioni: sangue periferico, midollo osseo, tessuto, ecc.
• Con quali strumenti e altri prodotti: in questo caso la definizione può essere rigorosa o meno precisa
• Da quale utente: professionista di laboratorio, con uno specifico livello di formazione o competenza

Sulla base dello schema decisionale della Figura 4, si presentano tre possibili scenari per definire la validità di un test di citofluorimetria clinica secondo la normativa.

La composizione del mix di anticorpi di molti pannelli FCM è attualmente definita dal singolo laboratorio che utilizza il test, ovvero si tratta di un pannello FCM definito dall’utente. Se il pannello FCM è composto solo da reagenti a marchio CE utilizzati nel pieno rispetto della loro destinazione d’uso, così come descritta nelle istruzioni per l'uso, non sarà necessario effettuare nessuna modifica. Anche se è ancora opinione comune che sia così, non c'è motivo di credere che l'utilizzo di pannelli FCM definiti dall’utente sarebbe consentito solo ricorrendo all’esenzione prevista dall'Articolo 5.5. Tuttavia, il laboratorio è tenuto a verificare (anche con una controprova) che tutti gli anticorpi del mix vengano effettivamente utilizzati come descritto nelle istruzioni per l’uso. Sono indicati per la stessa finalità diagnostica? Per gli stessi gruppi di pazienti target? Sono indicati per l'uso con lo stesso tipo di campione? Con lo stesso strumento? Il principio di funzionamento del test è lo stesso? Se la risposta a tutte queste domande è affermativa, l’uso degli anticorpi a marchio CE risulta approvato per questo tipo di test FCM definiti dall’utente. Dal punto di vista normativo, il pannello FCM rappresenta un test IVD a marchio CE valido a tutti gli effetti.

Generalmente, nelle istruzioni per l'uso di questi anticorpi viene indicato un numero limitato di caratteristiche prestazionali, ovvero quelle applicabili a ogni singolo anticorpo. Il produttore non può verificare/convalidare le prestazioni del test a livello complessivo, dal momento che i prodotti sono destinati specificamente all'uso con mix definiti dall’utente. Anche le prestazioni del test dipendono dal laboratorio. Ad esempio, le caratteristiche delle capacità di rilevamento e precisione possono essere stabilite dal produttore per ogni singolo anticorpo, ma questo non fornisce informazioni sulle stesse caratteristiche una volta applicate all’intero pannello anticorpale. Allo stesso modo, non è possibile fornire dichiarazioni sulle prestazioni cliniche pertinenti per singoli anticorpi FCM. Tutte le caratteristiche prestazionali specifiche di un test devono essere convalidate dal laboratorio. D’altra parte, le informazioni sulla specificità analitica dell’anticorpo, la stabilità del campione, la stabilità della colorazione e le sostanze potenzialmente interferenti fornite dal produttore possono essere applicate anche al pannello anticorpale e richiedono attività di verifica poco approfondite se non addirittura nulle da parte del laboratorio. Pertanto, anche se l’implementazione di un test FCM definito dall’utente richiede più attività di verifica e convalida da parte del laboratorio rispetto all’implementazione di un kit pronto per l’uso, si tratta di una situazione non diversa da quella attuale e che non ha nulla a che fare con l’IVDR. È importante ricordare che l’IVDR non interferisce con l’utente di prodotti IVD, a condizione che il prodotto venga utilizzato nel rispetto della destinazione d’uso.

Se il test FCM utilizzato attualmente consiste in un kit a marchio CE, è necessario porsi le stesse domande dello Scenario 1, perché anche in questo caso sarà la destinazione d‘uso a determinare se l’IVDR possa essere utilizzato o meno in laboratorio. Se il kit viene utilizzato nel pieno rispetto della destinazione d’uso, la situazione normativa è la stessa dello Scenario 1: il kit FCM costituisce un test IVD a marchio CE valido.

Poiché i componenti del kit del test sono definiti dal produttore del kit, sarà compito del produttore definire tutte le caratteristiche prestazionali pertinenti del test, comprese le dichiarazioni sulle prestazioni analitiche e sulle prestazioni cliniche, ad esempio la specificità e la sensibilità diagnostica o i valori previsti nelle popolazioni di pazienti. Di conseguenza, l’implementazione del test per il laboratorio non richiederà altro che una semplice verifica. Man mano che i kit FCM pronti per l’uso saranno sempre più diffusi, verranno utilizzati molto di più grazie alla maggiore semplicità di implementazione in laboratorio. Anche in questo caso, si tratta di requisiti di qualità per laboratori che sono operativi da molto tempo e che non hanno nulla a che fare con l’IVDR. Pertanto, anche in questo secondo scenario, l'entrata in vigore dell’IVDR non avrebbe ripercussioni sull'attività del laboratorio, che dovrà però avere sempre cura di utilizzare il kit nel pieno rispetto della destinazione d’uso.

La situazione cambia solo nel momento in cui non si verificano le condizioni che portano ai due scenari precedenti. Anche quando un kit o un singolo anticorpo è a marchio CE, il mancato rispetto delle istruzioni per l’uso configura un uso off-label in seguito al quale il test viene classificato come un test IVD in-house. Dal punto di vista normativo, il marchio CE perde validità in questi casi, e lo stesso vale per i prodotti RUO, se utilizzati per finalità diagnostiche. L’IVDR stabilisce che questa pratica è consentita esclusivamente se vengono rispettati tutti i requisiti dell’Articolo 5.5. Insieme a tutti i requisiti normativi e documentali che accompagnano l’Articolo 5.5, occorre prestare particolare attenzione a un requisito specifico, ovvero l’ultimo che entrerà in vigore nel 2028 a titolo di giustificazione in base alla quale "le esigenze specifiche del gruppo di pazienti target non possono essere soddisfatte in nessun modo o non possono essere soddisfatte offrendo un livello di prestazioni adeguato da parte di un dispositivo equivalente disponibile sul mercato". L’importanza di questo requisito non va sottovalutata: il test IVD in-house deve dimostrare di avere prestazioni superiori a qualsiasi test IVD a marchio CE disponibile sul mercato per la finalità specifica per cui viene utilizzato il test in-house.

L’uso off-label di reagenti presenta maggiori incertezze in merito alle prestazioni, e generalmente l’implementazione di un test FCM IVD in-house richiede già numerose attività di verifica e convalida da parte del laboratorio a causa dei requisiti previsti dal sistema di gestione della qualità (Quality Management System, QMS) o dalle disposizioni relative all'accreditamento. L’IVDR stabilisce che i laboratori ora dovranno anche dedicare più tempo agli aspetti relativi alla progettazione (e al controllo della progettazione) e alla realizzazione del test IVD in-house. Di solito questi aspetti non vengono presi in considerazione dal QMS di laboratorio, ed è proprio in questo ambito che l’IVDR avrà un impatto importante sui laboratori che mirano a ottenere l’esenzione parziale dalla conformità con l'IVDR ai sensi dell’Articolo 5.5.

Prestazioni di test equivalenti disponibili sul mercato

Le prestazioni dichiarate di un prodotto IVD a marchio CE vengono, anche in questo caso, comunicate dal produttore all’utente nelle istruzioni per l’uso. L’IVDR prevede maggiori controlli sulle prestazioni dichiarate nelle istruzioni per l’uso e richiede al produttore di indicare tutte le caratteristiche prestazionali pertinenti, per dare all’utente la possibilità di conoscere in anticipo le prestazioni previste del prodotto IVD. Sarà dunque necessario indicare sia le prestazioni analitiche (precisione, capacità di rilevamento, specificità analitica, interferenza, campo di misura, stabilità del campione, ecc.) sia le prestazioni cliniche (specificità e sensibilità diagnostica, valore predittivo positivo e negativo, valori previsti, ecc.). Sarebbe dunque consigliabile che, al fine di ottenere l’esenzione in base all’Articolo 5.5, il laboratorio interessato confrontasse le prestazioni del proprio test IVD in-house con le prestazioni dichiarate nelle istruzioni per l’uso di un test a marchio CE equivalente. Inoltre, sarà necessario ripetere la ricerca e/o il confronto a intervalli ben definiti per verificare in ogni fase la conformità con le disposizioni dell’Articolo 5.5. Per farlo, è possibile utilizzare uno schema decisionale come quello della Figura 5.

Figura 5. Schema decisionale per controllare la disponibilità e le prestazioni di test equivalenti sul mercato. (Immagine adattata da Spitzenberger F, Patel J, Gebuhr I, Kruttwig K, Safi A, Meisel C. Laboratory-Developed Tests: Design of a Regulatory Strategy in Compliance with the International State-of-the-Art and the Regulation (EU) 2017/746 (EU IVDR [In Vitro Diagnostic Medical Device Regulation]). Ther Innov Regul Sci. Jan 2022;56(1):47-64. doi:10.1007/s43441-021-00323-7; riprodotto secondo Creative Commons 4.0 https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).

Che cosa si intende con "test equivalente"? Anche in mancanza di una definizione completa, sono due i fattori alla base dell’identificazione di test equivalenti⁷: devono condividere la stessa tecnologia (in questo caso, la citofluorimetria) e gli stessi elementi principali della loro destinazione d’uso. Anche se i test IVD in-house non sono stati ancora messi alla prova da parte delle autorità nazionali competenti, è importante prestare attenzione alla loro destinazione d’uso in relazione alla gestione dell’equivalenza. È ragionevole presumere che per i test FCM l’equivalenza sarà stabilita principalmente in base alla finalità medica e al gruppo di pazienti target, ma non in base all’esatta composizione anticorpale del pannello né allo strumento con cui verrà utilizzato.

Si prenda come esempio un pannello IVD FCM in-house utilizzato per l'analisi dell'aspirato midollare per diagnosticare uno specifico tipo di neoplasia ematologica, che prevede l'uso di uno o più anticorpi non disponibili come prodotto a marchio CE per questa specifica destinazione d’uso. Per scoprire se il test è in grado di ottenere l'esenzione dalla conformità con l'IVDR ai sensi dell’Articolo 5.5, il laboratorio dovrà verificare se esistono metodi alternativi di tipo FCM a marchio CE per l’analisi dell’aspirato midollare ai fini della diagnosi di questo tipo di neoplasia ematologica. La combinazione di anticorpi e il citofluorimetro con cui verrà utilizzato questo metodo alternativo non sono rilevanti, a condizione che si tratti di un’alternativa di tipo FCM. In presenza di questo metodo alternativo, le sue prestazioni dichiarate dovranno essere confrontate con il test IVD in-house, e le caratteristiche relative alle prestazioni cliniche, ad esempio specificità e sensibilità diagnostica, sono elementi essenziali ai fini del confronto.

Tuttavia, nelle applicazioni di citofluorimetria le complicazioni sono dietro l'angolo. Si torni all’esempio del paragrafo precedente. Se sono disponibili singoli anticorpi a marchio CE per la stessa destinazione d’uso, in che modo il laboratorio potrebbe giustificare il fatto che nessuna delle possibili combinazioni di mix di anticorpi a marchio CE – ma definite dall’utente – sia in grado di offrire un livello di prestazioni adeguato rispetto al test IVD in-house? Una possibile soluzione potrebbe essere la letteratura scientifica che supporta l’uso di anticorpi rispetto ai marcatori per i quali non esistono attualmente opzioni a marchio CE. Tuttavia, la situazione potrebbe complicarsi ulteriormente: cosa accadrebbe se singoli anticorpi a marchio CE fossero disponibili per la stessa finalità medica, ma per un diverso tipo di campione? Siamo sicuri che anche in questo caso al laboratorio basterà appellarsi alla letteratura scientifica per giustificare l’uso del proprio test IVD in-house? Solo il tempo ci darà una risposta.

Conformità con i GSPR dell’Allegato I

Indipendentemente dalle argomentazioni che il laboratorio adotterà per continuare a utilizzare test IVD in-house, forse bisognerebbe anche chiedersi: ne vale veramente la pena? Innanzitutto, questo specifico test dovrà essere conforme ai requisiti generali di sicurezza e prestazione (GSPR) contenuti nell’Allegato I dell’IVDR. Sostanzialmente, i GSPR rappresentano una checklist normativa. Non tutte le disposizioni dei GSPR sono valide per ogni singolo test, e alcune disposizioni probabilmente non si applicheranno mai ai test IVD in-house, ma le disposizioni contenute nel Capitolo 1 ("Requisiti generali") e diverse disposizioni del Capitolo 2 ("Requisiti relativi alle prestazioni, alla progettazione e alla produzione") sono sempre valide, perché hanno ad oggetto le attività di progettazione e sviluppo, oltre alla gestione del rischio per i prodotti IVD. Dai GSPR appare subito chiaro che la conformità con la norma EN ISO 15189:2013 (Laboratori medici - Requisiti di qualità e competenza) di per sé non sarà sufficiente e che il laboratorio dovrebbe utilizzare un QMS per realizzare una parte rilevante delle attività di controllo della progettazione e della produzione in linea con standard di settore come la norma EN ISO 13485:2016 (Dispositivi medici - Sistemi di gestione per la qualità - Requisiti per scopi regolamentari) e la norma EN ISO 14971:2019 (Dispositivi medici – La gestione del rischio applicata ai dispositivi medici). Per assicurare la piena conformità con le disposizioni dei GSPR applicabili sarà necessario un notevole impegno da parte del reparto QA (controllo qualità) del laboratorio, con importanti ripercussioni sulle attività del personale responsabile della preparazione e dell’uso di test IVD in-house e, di conseguenza, sulla redditività di questi stessi test. I laboratori dovrebbero dunque chiedersi se sia preferibile individuare un’alternativa sostenibile per fornire lo stesso servizio diagnostico piuttosto che cercare le argomentazioni appropriate per continuare a utilizzare test IVD in-house. La possibilità di ricorrere all’esenzione prevista dall’Articolo 5.5 rappresenterà per molti laboratori l'extrema ratio, se non una soluzione del tutto irrealizzabile.

Conclusioni

Tutti i test di citofluorimetria clinica rientrano nell’ambito di applicazione dell’IVDR in relazione alla loro modalità di sviluppo, ma l'entrata in vigore dell’IVDR non avrà necessariamente ripercussioni sulle attività di tutti i laboratori in cui vengono utilizzati test simili. L’IVDR interesserà nel concreto solo i laboratori che dovessero decidere di utilizzare prodotti non a marchio CE oppure prodotti a marchio CE al di fuori della loro destinazione d’uso. Se un laboratorio utilizza prodotti FCM a marchio CE (kit o singoli anticorpi) nel rispetto della destinazione d’uso, la responsabilità ai fini dell'IVDR ricade sul produttore e il laboratorio non dovrà intraprendere alcuna azione in questo senso. Ogni laboratorio dovrà verificare che i test FCM che utilizza attualmente possano essere considerati test CE- IVD, specialmente se si tratta di un pannello di test definito dall’utente e non di un kit.

D’altra parte, se il test FCM viene classificato come un test IVD in-house, sarà compito del laboratorio che sviluppa e utilizza il test verificare la conformità con tutti i requisiti dell’Articolo 5.5 dell’IVDR. Se non sarà possibile soddisfare uno o più requisiti, il laboratorio non dovrà più sviluppare o utilizzare il relativo test. Fino al 2028 non entreranno in vigore requisiti stringenti per le prestazioni dei test, ma un requisito altrettanto (se non più) stringente è già in vigore: la conformità con le disposizioni dell’Allegato I dell’IVDR "Requisiti generali di sicurezza e prestazione" sarà infatti obbligatoria a partire dal 26 maggio 2022. Il rispetto di questo requisito specifico inciderà notevolmente sulle attività del QMS dei laboratori e sull’allocazione delle risorse. È il momento di agire.

Bibliografia

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